La vía de señalización WNT es una vía de señalización celular crucial en varias enfermedades, como el cáncer y la osteoporosis; la vía canónica WNT-β-Catenina es particularmente relevante en la regulación de la embriogénesis y el desarrollo de enfermedades.
Durante las décadas de 1920 y 1930 se desarrollaron diferentes herramientas de investigación en ratones con alta incidencia de cáncer, gracias a ello se descubrió en 1949 el virus del cáncer mamario en ratón. Hasta 1982 no se aisló e identificó al gen responsable de esta Patología (int-1)
Por otro lado, en la mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) se descubrió la mutación wingless (sin alas) en el año 1973, pero hasta 1987 no se consiguió la clonación del gen responsable.
Finalmente, se encontró correspondencia entre ambos genes, por lo que se creó la contracción WNT para referirse a la familia de genes y proteínas asociadas que representaban.
La familia de proteínas WNT tiene una estructura rica en cisteína. Está asociada con la matriz extracelular y presenta una alta afinidad por la unión a las glicoproteínas de sulfato de heparina. Son transportadas en el interior de la célula por lipoproteínas y ejercen su actividad de señalización celular mediante la unión a receptores transmembrana Frizzled y proteínas de baja densidad (LRP). Finalmente, se provocan una serie de respuestas mediante diferentes rutas de señalización.
Las rutas WNT son un grupo de vías de transducción de señal formadas por proteínas que transfieren las señales del exterior de una célula a través de la membrana celular hasta su interior. Existen cuatro tipos:
Todas ellas son activadas mediante la unión de una proteína WNT con un receptor de la familia Frizzled, que transfiere la señal biológica a la proteína Dishevelled (Dsh) que se encuentra dentro de la célula.
Igualmente, todas estas vías se han conservado durante la evolución, siendo muy similares entre especies tan distantes como moscas y humanos.
Desde hace treinta años, la expresión de WNT y la transducción de señal se han identificado como componentes críticos en la regulación de la embriogénesis, proliferación celular, hueso, glucosa y en el metabolismo de los lípidos. Las perturbaciones en la expresión de receptores de WNT, los receptores de superficie y de señalización asociados (incluyendo β-catenina y GSK-3β) y la batería de genes regulados por WNT (principalmente por la vía WNT canónica) son estudiados por su manifestación en diferentes estados clínicamente relevantes de diversas patologías incluyendo cáncer, osteoporosis, enfermedades cardiovasculares, diabetes y neurodegeneración.
Se han identificado dos subtipos de proteína WNT-7 , WNT-7a y WNT-7b.
WNT-7a es una proteína de señalización secretada de la superficie celular que controla un conjunto de vías que actúan sobre la diferenciación celular y la formación de tejidos durante la embriogénesis. Se sabe que WNT-7a puede modular el desarrollo del útero, el cerebelo y las extremidades, mientras que WNT-7b es importante en el pulmón y el desarrollo de la placenta. La secuencia de aminoácidos de WNT-7a en humano y ratón presentan una alta similitud (99,4%). Las señales transducidas a través de WNT-7a y su receptor son críticas para el desarrollo de los órganos femeninos, mantenimiento de los niveles de hormonas sexuales femeninas y el desarrollo del oviducto y útero. Los receptores para WNT-7a incluyen frizzled-5, frizzled-7 y frizzled-10. WNT-7a se une a frizzled-7 para inducir la señalización a través de la vía SKT/mTOR con el fin de modular las miofibras.
Durante la regeneración de las células musculares, la proteína WNT-7a, presente en la matriz extracelular y dependiendo de los niveles de fibronectina transitoriamente alcanzados en el nicho de las células madre, se puede unir al receptor frizzled-/Sdc4 y sinérgicamente inducir divisiones simétricas de las células madre satélite. También, en la neurogénesis y la condrogénesis, WNT-7a contribuye tanto en la regulación y el mantenimiento del nivel de factores de diferenciación de linaje requeridos para provocar la apoptosis/muerte celular mediante la unión con diferentes receptores y las interacciones con proteínas de la matriz extracelular.
La idea de aumentar o disminuir la señalización de la ruta WNT como si fuera un termostato para compensar las anomalías de señalización en diferentes patologías, es un enfoque atractivo para el desarrollo de sus correspondientes terapias. El diseño e implantación de tales productos terapéuticos deben racionalizarse cuidadosamente para identificar fármacos y regímenes que proporcionan la activación deseada o la inhibición de la señalización de WNT sin provocar efectos secundarios indeseables asociados con el ajuste de la vía que difieran de la fisiología normal.
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